患癌症是不幸的,我所接触到的绝大多数病人家属在得到不幸消息后都表现为惊慌失措,“病急乱投医”或反复催促医生希望尽快手术------ 另一方面,在门诊也经常遇到胃癌手术后短期内复发的病例,有些复发病例实属无奈;但也有些病例的复发原因很明显-----初次手术不彻底!这些病人经常会后悔不迭、捶胸顿足,可伺候已经很难在有手术治疗的机会了。毕竟,手术是唯一有可能治愈胃癌的方法,而手术清除可能转移的淋巴结还是有一定的技术含量,需要多年的技术积累的。而对胃癌的认识、通过各种影像学手段了解胃癌的特点与进展程度,设计出合理的治疗策略,这更需要多年的钻研和积累。 实际上,癌的形成、发生、发展是个缓慢的过程,一般来说在1个月内不会出现本质性的变化,完全可以通过各种相关检查,仔细确认癌肿的恶性程度、进展程度,根据其具体情况设计适宜的手术方式或治疗方案。 我经常这样比喻:“一棵树的生长不是一两天完成的,挖一棵树,最重要的不是早一天或晚一天挖,而是如何把树根挖干净,使其今后不再长出来!”
外科手术以创伤为手段,以治愈疾病为目的。伴随着对怎样治愈疾病的探索,怎样以最小的代价获取同样疗效的研究也从未间断,这是一对矛盾的对立统一体。手术中合理地保护手术野以外的组织、勿钳夹、刺激正常组织等措施应是微创理念的最初体现,而腹腔镜的临床应用则使这种理念在临床上发挥得淋漓尽致。腹腔镜技术在胆囊切除、结直肠手术等很多领域开展得如火如荼,甚至能够替代部分传统的开腹手术。但在胃癌治疗领域的应用却争议颇多,迄今为止,日韩等对胃癌治疗水平较为先进的国家基本上还是将腹腔镜等微创技术限定在早期胃癌的治疗,这绝不是日韩的外科医生对腹腔镜等的操作技术不足,更不是相应的手术器械不完善,须知腹腔镜技术在胃癌领域的应用就是日本学者率先开展的。那么为什么日韩等国的专家对微创技术在进展期胃癌治疗中的应用始终持冷漠的态度?这还必须从胃癌外科治疗的发展历程以及胃癌的临床病理特点等方面进行分析。“以创伤谋取、换取生存”始终是外科发展的主旨,对某一疾病的治疗在“治愈”之目标尚未实现之前,怎样治愈该病肯定是临床研究的主要方向,在机体能够承受的前提下不惜增加手术创伤,穷其所能。随着“治愈”这一目标的逐步实现,降低创伤、以最小的代价获取同样疗效等方面的研究就显得越来越重要,并会逐渐成为临床研究的主要方向。胃癌的治疗发展历程正是如此。 胃癌的外科治疗是从单纯的胃切除术开始的,在逐渐克服了影响手术安全性等因素后,胃切除术对胃癌的治疗也就发展到了极致,当时报告胃癌的5年生存率仅为11.1%。疗效不甚满意的原因是胃切除术的手术范围远不及胃癌浸润与淋巴结转移的范围,尤其是未对淋巴结转移作积极的治疗。所以,上世纪四十年代日本的学者就开始探索更大范围的胃癌根治术,在足够胃切除的基础上进行广泛的淋巴结清扫。经过半个世纪的艰苦努力,以淋巴结清扫为主要特征的胃癌根治术使胃癌的治疗效果较以前出现了本质性的提高。随着淋巴结清扫效果的显现,远处转移与腹膜播种对胃癌疗效的影响就倍显突出,于是为了进一步提高疗效,日本学者继续扩大手术范围,将胃癌的手术发展到顶峰,如Appledy手术、左上腹脏器全切除手术等。然而临床应用的结果却未使疗效再出现本质性的提高。这些极限性手术的目的都是不惜继续扩大手术创伤以进一步提高疗效,虽然未果,但也给后人以深刻的启示,对进展期胃癌,继续扩大手术创伤已很难进一步换取更长的生存时间。因此,当今对于进展期胃癌不得不提倡综合治疗的方法,以手术为主体,辅以术前、术后化疗,甚至局部放疗,生物治疗等等,而这些方法对病人都存在着一定的毒副作用,都是不同形式的“创伤”,多种形式的创伤施加在病人身上类似于复合伤的概念。可以说,目前对进展期胃癌的治疗远未实现“治愈”之目的,仍处在“扩大创伤以谋求生存”的阶段,以单一扩大手术创伤的手段难以达到“治愈”之目的,就不得不采取类似于复合伤的手段继续谋求之。此时,任何与提高生存率无关的研究都不可能成为胃癌外科临床的主要发展方向。“微创”在进展期胃癌的“扩大创伤以谋求生存”的趋势面前能够给病人带来的益处就很有限,在有些病人甚至显得微不足道。经过半个多世纪的艰苦探索,胃癌根治术的开展使胃癌的疗效较单纯胃切除术阶段有了显著的提高,同时也使临床对胃癌治疗的认识更加深入,除了多数进展期胃癌应该采取综合治疗以外,早期胃癌的治疗也进入了新的发展阶段。虽然早在1963年日本学者就提出了早期胃癌的概念,但当时受诊断水平以及对淋巴结转移规律认识等的限制,临床上仍然不能随意地缩小手术范围以减少手术创伤,大体上还是坚持着“进行广泛的组织切除以图切除范围超过癌浸润与转移的范围”的原则,直到上世纪八十年代,随着临床研究的深入,日本胃癌研究会才逐渐阐明无淋巴结转移胃癌的特征、伴有淋巴结转移的粘膜下层或粘膜层癌的特征及其常见的转移部位等规律,以此为依据才提出缩小手术的理念。这些规律的阐明就使早期胃癌的手术能够直接针对浸润、转移的高危部位,可以避免不必要的大范围组织切除,进入了“以最小的创伤代价换取同样疗效”的时代。此时,在保证癌肿得到根治的前提下,怎样减少手术创伤就成为早期胃癌临床研究的主要方向。于是,内镜下粘膜切除、剥离术,各种胃部分切除术,保留迷走神经等形式的缩小手术应运而生。在这种临床背景下,微创技术的应用不但能够顺利地完成相应的缩小手术,还能够进一步降低手术创伤,能够给病人带来的益处是显而易见的。综上所述,早期胃癌的临床研究已进入“以最小的创伤换取相同的疗效”的时代,微创技术的应用有助于早期胃癌的各种缩小手术顺利完成,同时降低手术创伤,能够给病人带来更多的益处。在进展期胃癌,尚处于“扩大创伤以图更好的疗效”阶段,微创技术所能获得的微弱优势在对癌肿进行综合治疗的整体过程中就越发不明显,给病人带来的益处不多。今后,微创技术的临床研究不应该仅限于“会运用、有耐心、胆子大、敢操作”,还应多进行理论基础方面的探索,以获得较为科学、可靠的适应症。
半个多世纪以来,临床上对胃癌治疗的进步主要得益于以淋巴结清扫为主要特征的胃癌根治术。但是近年来,越来越多的临床实践与临床研究发现,对胃癌的治疗效果并非与手术范围的无限扩大成正比,手术对胃癌的治疗效果仍是有限的[1] [2]。于是,为进一步提高胃癌的治疗效果,以手术为主的综合治疗应运而生,新辅助化疗也就成为目前胃癌临床研究的重要内容。一、动静脉结合给药的FLEP法术前化疗在胃癌的化疗历史上,EAP方案曾颇引人关注。1987年Preusser为探索不含5-FU的化疗方法,以EAP(阿霉素、顺铂、VP-16)方案治疗晚期胃癌,结果三药联合的有效率竟高达64%[3]。但其缺点也很突出,毒性较大,化疗毒性相关死亡率就高达3%[3]。鉴于此,1989年日本的Nakajima等[4]将EAP方案进行改良,用于不能切除的晚期胃癌的化疗,在静脉滴注5-FU与亚叶酸钙的基础上,为了减轻毒性反应,并考虑VP-16与顺铂具有协同作用,将EAP方案中的VP-16与顺铂经动脉注射,成为动静脉结合的FLEP疗法,治疗晚期胃癌并取得了满意的效果。1999年的结果显示,治疗包括淋巴结转移、血行转移、腹膜播种等方式在内的晚期胃癌31例,在明显地降低了毒性反应的同时,取得了较高的有效率(51.6%)[5]。该疗法的创新之处在于给药途径,在传统的静脉给药,药物经外周静脉先回流到心脏,再进入肺循环,然后经左心室射出,被均匀地输送到全身各个器官的组织中,甚至包括脑、上肢等。Nakajima等[4] 的动脉给药最初是经过股动脉或肩峰动脉插管至腹主动脉第10胸椎处,相当于腹腔动脉上方两个椎体处,所注射药物直接随动脉血流分布于腹腔脏器以下部位,避免了药物经过肺循环的过程以及进入胸腔以上脏器。与传统的外周静脉给药相比,到达胃周局部的药物浓度较高。我们借鉴这一结果,自2002年12月开始探索动静脉结合的胃癌术前化疗方法。选择进展期胃癌以动静脉结合的FLEP法进行术前化疗,选择T2–4, N1–3,M0–1的病例进行治疗。排除标准是伴腹膜播种、肝转移以外的血行转移病例。至2006年1月共治疗56例,其中可切除病例26例,不可切除病例30例。当时我们对难以切除进展期胃癌的认识和筛选病例的方法[6]与现今NCCN指南中无法治愈性切除胃癌的标准完全相同:伴有远处(第3、4站)淋巴结转移;肿瘤浸润、包绕重要血管,如肝总动脉、腹腔动脉、门静脉、脾动脉根部等。治疗中与Nakajima不同的是动脉给药以介入的方法实施,经股动脉以Seldinger法插管至腹腔动脉给药,供血血管明确者还可以根据原发灶所在部位超选至胃左、胃网膜右动脉等注射部分药物,使给药范围更为准确,局部药物浓度更高。结果显示,以RECIST标准评价化疗有效率为78.6%,所有治疗病例的5年生存率为21.8%。其中可切除26例的5年生存率为42.3%,中位生存时间为41个月;不能切除30例的1年生存率为76.7%,3年生存率为20.0%(6/30),5年生存率为3.3%(1/30),中位生存时间18个月[7]。该方法的探索取得了较满意的效果,为其后的进一步探索动静脉结合的术前化疗方法奠定了基础。二、动静脉结合给药的FLEEOX法术前化疗上个世纪末,许多新的化疗药物相继问世并应用于临床,使肿瘤的化疗效果得到大幅度提高。很多研究显示,第三代铂类药物奥沙利铂对消化道肿瘤的疗效不低于顺铂,却具有无肾脏毒性,对造血系统、消化道毒性均较低等优点。于是自2006年2月开始,我们尝试以奥沙利铂代替FLEP方案中的顺铂进行动静脉结合的术前化疗,使化疗方案成为FLEOX法,继续在临床上对晚期胃癌进行动静脉结合的术前化疗,在保持较满意有效率的同时,毒性反应却明显降低,充分体现出奥沙利铂的优越性[8]1989年Nakajima取EAP方案中的顺铂与VP-16以动脉注射,其目的就是为了减轻EAP方案的毒副反应,便于临床应用。我们以奥沙利铂代替顺铂以后,FLEOX方案的毒性反应明显降低,所以此后我们又在动脉给药中加入了表阿霉素,使动脉给药变成了由VP-16、表阿霉素与奥沙利铂组成的EEOX方案,从药物配伍上类似于由VP-16、阿霉素、顺铂所组成的EAP方案。该方法应用于临床后,初期结果疗效显著,影像学评价的有效率超过了80%[9]。于是在2007年1月至2009年12月间我们将收治的难以切除的晚期胃癌分为两组进行了一项临床试验,符合入选条件的共85例,其中48例接受动静脉结合的FLEEOX方案治疗,治疗1-2个疗程;37例接受全身给药(口服+静脉给药)的XELOX方案治疗,治疗2~4个疗程。结果显示动静脉结合给药组的有效率为85.4% :CR 6例,PR35例,SD5例,PD仅2例。其中41例接受了D2、 D2+手术,R0切除率为75.0%,中位生存期为21个月,1年、2年生存率分别为85.4%、45.8%。全身给药组的有效率为59.5% :CR 1例,PR 20例,SD 12例,PD 4例。其中21例接受D2 、D2+手术,R0切除率45.9%,中位生存期为9个月,1年、2年生存率分别为35.2%、8.3%。动静脉结合给药组的临床有效率、R0切除率、中位生存期及1年、2年生存率均明显优于全身给药组(P<0.05),此外,两组患者的化疗毒副反应及术后并发症发生率均无统计学差异[12]。 三、动静脉结合给药的FLEEOX化疗方案的特点:临床初步观察该方法获得了很好的疗效,与临床上常用化疗方法相比,所用药物并无特殊,最大差别首现在于动静脉结合的给药途径。化疗药物大体上可分为周期特异性药物与周期非特异性药物,前者如5-FU,对癌的治疗效果与作用时间有关,给药的时间是影响疗效的主要因素,适于缓慢静滴;后者作用强而迅速,浓度是影响其疗效的主要因素,浓度增加后,杀伤癌细胞的数量呈对数级增加,奥沙利铂与表阿霉素即为此类。我们采用动静脉结合的给药方法就是根据两类药物的作用特点,静脉缓慢滴注5-FU以维持其作用时间,经动脉局部注射奥沙利铂、表阿霉素及VP-16以提高其局部浓度,通过动静脉不同的给药途径充分发挥两类药物的药理作用。其次,经动脉注射的EEOX化疗方案对肿瘤局部具有非常剧烈的作用。仔细观察切除的大体标本发现,经动脉局部给药后,给药范围内的胃粘膜难以承受高浓度化疗药物的作用,反复坏死,出现瘢痕样改变,而给药范围以外的胃粘膜却正常(见Fig5、6)。癌位于给药范围的中央,承受着相同浓度药物的剧烈作用,所出现的变化也应是非常剧烈的,所以经该方法治疗后出现CR的病例较多,临床有效率很高。术前化疗与术后化疗的最大区别在于肿瘤供血血管健全,癌肿及其转移淋巴结等赖以生长、转移的组织解剖结构均正常,虽然经静脉给药也能通过供血血管等进入肿瘤组织,但不可能达到经动脉局部给药的浓度与首过效应。在同等剂量下,给药的范围越准确、越局限,则局部药物浓度越高,作用越剧烈,这种现象充分体现出动脉介入注射EEOX方案对局部的剧烈作用。目前对胃癌仍无绝对理想的药物和化疗方案,在第三代铂类、紫杉类、新型氟尿嘧啶类口服剂等问世以后,胃癌化疗的临床研究迅猛发展,以各种药物进行优化组合形成的联合用药方案广泛应用于临床,虽使疗效得到一定程度的提高,但近些年的临床实践也表明,这些新药组成的联合用药方案对晚期胃癌的疗效仍很有限[10] [11]。在对胃癌更理想的药物问世之前,对晚期胃癌的化疗很难再出现突破性进展。如何提高化疗疗效始终是临床研究的重要内容,联合用药就是在对胃癌不具备绝对有效药物的背景下所采取的一种方法,即把不同作用机制或作用于不同细胞增殖周期、毒性作用又不互相叠加的化疗药物进行优化组合,联合应用以提高疗效。我们采取的动静脉结合给药则是在联合用药的基础上,将给药途径进一步优化组合,根据化疗药物的作用特点采取不同的给药途径以充分发挥其药理作用。同时,在动脉给药方案中借鉴传统的EAP方案,将CDDP与阿霉素分别以毒性较低的奥沙利铂和表阿霉素代替,经动脉局部注射的药物剂量又较静脉常规剂量低,药物注射于局部后经门静脉回流到肝脏,在肝脏代谢后才进入体循环,所以对全身的毒副作用就相对较轻,保证了临床应用的安全性。按照以往的研究,化疗的联合用药不应超过三种药物,四种以上的联合用药很难再进一步提高疗效,却徒增其毒副作用。在我们动静脉结合给药的方法中,四种药物分别经动、静脉不同的途径实施,从而进一步提高了疗效。胃癌的新辅助化疗仅二十余年的历史,早些年受疗效的限制以及毒性反应的影响,不易被临床所接受,发展较为缓慢。近年来,随着新药的开发、新疗法的进步与大量临床试验的开展,胃癌的新辅助化疗正逐渐受到临床重视。动静脉结合给药的FLEEOX法化疗根据化疗药物的作用特点选择动静脉不同的给药途径以充分地发挥其药理作用,同时实现了四药联合,既提高疗效,又不增加其副作用,经过近十年的临床研究取得了满意的临床效果,是提高胃癌化疗疗效的一种方法。当然,这只是初步的结果,今后还应该继续进行大量、深入的研究。参考文献:1. Tsujinaka T, Sasako M, Yamamoto S, Sano T, Kurokawa Y, Nashimoto A, et al. Influence of overweight on surgical complications for gastric cancer: results from a randomized control trial comparing D2 and extended para-aortic D3 lymphadenectomy (JCOG9501). Ann Surg Oncol. 2007; 14(2): 355-612. 大山繁和,太田惠一郎,西满正,他:左上腹脏器全切除手术の临床意义,癌の临床,1993,11:233. Preusser,P,Herrera,L,rustum,Y,et al:Phase-Ⅱ-studie,mit Etoposide adriamycin cisplatin (EAP) beim primar inoperablen metastasierten Magenkarzinom. Tumor Diagn.ther:8:43~47,1984.Sho Ishihara,Toshifusa Nakajiama,Keiichiro Ohta, et al:Evaluation of effective Neoadjuvant chemotherapy (FLEP therapy) in the treatment of advanced gastric cancer .Jpn J Cancer Chemother, 1991,18(11):1748-1752,Augus5.Nakajima, T.,Ohta, K., Ishihara, S., Nishi, M. et al. Neoadjuvant Chemotherapy with FLEP Regimen for Incurable Gastric Cancer. In: Multimodality Therapy for Gastric Cancer, edited by Nakajima, T. and Yamaguchi, T. 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Comparison of efficacy of different route of administration of chemotherapy on unresectable advanced gastric cancer[J].World Journal of Surgical Oncology,2012,10(1):162-174[M1]
临床分期是医生对客观病情的主观判断与评估。长期以来,临床上一直希望通过分期衡量胃癌的进展,实施恰当的治疗,甚至希望以分期能够较准确地掌握胃癌病人的生存时间等等。为此,很多权威机构通过大量的临床观察、研究不断地修订分期方法,力图使分期能够与临床实际情况相符合,如UICC(国际抗癌联盟)与AJCC(美国癌症联合会)的TNM系统与日本胃癌学会的PHNS系统等都有相应的分期方法,也不断在更新。但是,胃癌的发生、发展是客观存在,无论人们在主观上怎样衡量、评估,胃癌都按其固有的生物学特性突破人体免疫功能的限制,在机体的解剖结构中以浸润和转移的方式进展,直到导致相应脏器的功能衰竭,机体死亡,分期是对其中某个阶段胃癌浸润与转移的量进行评估。由于对分期研究初始阶段的切入点不同,以及对肿瘤本质认识上的差异,不同权威机构对胃癌浸润与转移等因素的评估方法及其在胃癌分期中所占的比例等都存在着一定的分歧。而且,受胃癌生物学特性等诸多不易量化因素的影响,用简单的几个字母加上若干数字作为量化指标进行分期,难以囊括胃癌千变万化的临床进展过程,更难以完整地反映胃癌的本质,经常成为临床工作中的困惑。早期胃癌属于胃癌发展之初,其浸润与各种转移的本性尚未充分地显现,临床上对其浸润与转移的认识与掌控应该相对较易。但事实并非如此,从最初早期胃癌概念的酝酿阶段,到其概念逐渐成熟并为临床所接受,再到针对早期胃癌ESD(内镜下粘膜剥离术)的广泛应用,临床上对早期胃癌本质的认识一直存在着“盲区”,时常会出现早期胃癌的浸润与转移超出常规,需要加大治疗力度的现象。这种认识上的不足始终困扰着临床医生,对各种保留功能的手术都心存余悸,以至于日本《胃癌治疗指南》(以下简称《指南》)的每一次修订,在ESD的适应症之后都不得不附上内镜切除后的各种效果评价与治疗方针。1963年5月日本胃癌研究会提出的早期胃癌概念是:“组织学上癌的浸润止于粘膜下层,且不伴有转移”[1]。其初衷很明确,把浸润不重且无转移的胃癌单独列出,专门研究其治疗方法。然而,胃癌是否转移属于病理层面的诊断,以当时的条件,在临床层面上彻底排除胃癌的转移几乎是不可能的。于是1965年正式推出的早期胃癌概念就在限定浸润深度之后刻意加上“无论是否伴有淋巴结转移”,其目标只能是退而求其次,把外科能够治愈的胃癌单独列出,研究其治疗方法[2]。实际上这个概念还是有问题的,浸润粘膜下层的胃肝样腺癌可伴有肝转移[5],是属于早期胃癌还是晚期胃癌?此后,日本外科与病理科医生遵循着日本《胃癌处理规约》(以下简称《规约》)密切合作,外科医生详细记录临床上能够掌握的胃癌各种特征:原发灶大小、部位、组织学类型等,术后严格按照16组的序号仔细摘取不同部位的淋巴结分别标记送检;病理科医生准确地报告所送淋巴结的转移结果。两相对照,获得每一例胃癌转移阳性与阴性淋巴结的分布情况及其与临床所掌握的各种特征之间的关系。通过总结大量病例的记录结果,获得临床上所能掌握的胃癌各种特征与淋巴结转移之间的规律[3]。到上个世纪80年代,胃癌淋巴结转移的规律逐渐为临床所认识和掌握,在早期胃癌中,那些无淋巴结转移病例的临床特征才渐趋明朗,其后这也就成为EMR/ESD的理论基础[3]。而这部分胃癌病例才是最初酝酿“不伴有转移”早期胃癌概念时的初衷。如前所述,日本《指南》的每一次修订,在阐述ESD的适应症之后都附有对癌残留需进一步行追加手术的适应症与方法。其原因仍是早期胃癌的浸润与转移有时会超出人们的常规认识,即使严格遵循ESD的适应症实施治疗也不可能绝对避免这种现象。在对癌残留的处理上,原发灶的残留相对较易,内镜下切除标本的病理结果是最好的追加手术依据,也是再手术方式的重要参考指标。如何避免残留的转移淋巴结却是最棘手、最令临床困惑的难题。转移的淋巴结不一定都肿大,所以实施内镜治疗前的影像学检查不可能绝对排除已有淋巴结转移存在。因转移淋巴结位置隐蔽,在其后的随诊中也很难在近期内发现,待其进展到足以被影像学确认甚至足以引起临床症状时,其对机体造成的危害就是难以估量的了。从有可以达到彻底治愈的伴有胃周淋巴结转移的早期癌,到残留的转移淋巴结进展明显后再实施追加治疗措施,其预后很难预料,给病人造成的伤害远不止于追加治疗措施所带来的创伤和痛苦。众所周知,胃粘膜层癌就有一定淋巴结转移的发生率,粘膜下层癌其发生率更高,虽然各家报告的发生率不一[2]。实际上,一些经典的研究数据表明,作为内镜下手术绝对适应症的粘膜层分化型癌居然也有一定的淋巴结转移发生率:胃上、中、下部癌的发生率分别为1.0、1.0、0.8%[4],即使临床上严格按照适应症实施ESD,仍不能完全避免转移淋巴结残留的风险。学习这些数据就使我们能够理解当初的日本胃癌研究会为何把早期胃癌的定义从1965年以前的“不伴转移”修改为“无论是否伴有转移”了,同时也能理解为何历次的《指南》中,在阐述ESD的适应症之后都附有对癌残留进一步处理的适应症与方法了。可以说《指南》中ESD的适应症与其后的内镜切除后效果评价、治疗方针三部分是浑然一体、不可分割的内容,无后两者则前者就不能单独成立。造成这种现象的原因首先在于对胃癌的淋巴结转移缺乏绝对准确的术前诊断手段,实施ESD前最理想的术前诊断应该是能够把所有的胃癌转移灶都检测出来,无论大小、部位和形态,甚至把即将形成转移灶的亚临床病灶都完全甄别出来,在此基础上完整切除原发灶的ESD才是最安全、理想的。但迄今为止,尚无这种理想的诊断方法,临床所依靠的仍是《规约》所总结的淋巴结转移规律,是从胃癌原发灶的特征间接地推断淋巴结转移的发生率,而不是直接进行检查得出诊断。其次是胃癌的本质问题,如前所述,分期只是人们对胃癌浸润与转移所达到的量进行主观上的评估,这种量是胃癌依其本身的生物学特性突破机体免疫功能限制而进展的结果,癌的恶性程度偏高或机体限制其进展的免疫功能过低等,均可使胃癌的进展过快。在其浸润才刚刚达到很浅的层次时,其转移就有可能早已出现或已达到一定程度了,这种现象就超出了临床上以原发灶特征推断出来的是否伴有转移的常规规律。如胃肝样腺癌在原发灶仅浸润到粘膜下层时就可以出现肝转移11%[5],是其嗜肝转移的特性使然。临床上对胃癌的生物学特性认识有限,很难完整地加以描述,其复杂的异质性更使其本性难以掌握,但尚有分化程度、生长方式等指标可以粗略地衡量。而机体对胃癌进展的限制能力却鲜有深入的研究,几乎没有描述,更无法衡量。黄家驷外科学上曾述:器官移植后长期使用免疫抑制剂者的癌症发生率为正常人的50-100倍,在各种免疫缺陷性疾病者中恶性肿瘤发生率约为10%。足以说明机体免疫功能低下者限制癌肿发生、发展的能力较弱。临床上经常看到同一组织学类型且同一进展程度的胃癌在不同个体身上可以表现为截然不同结果,其原因就可能与胃癌固有的生物学特性以及荷癌机体的免疫功能等因素的差别有关。在《指南》中,早期胃癌ESD的适应症明显不同于其它治疗方法,无论手术方式还是各个阶段的化疗都是以分期划分适应症。唯独ESD的适应症包含着恶性程度与进展程度等两方面内容,大小与浸润深度是指原发灶的进展程度,是否有溃疡则是指原发灶的生长方式,与分化程度共同体现原发灶的恶性程度,从胃癌的两个方面特性对ESD的适应症进行限定,这是目前《指南》中最为完整的适应症,也足见日本学者对内镜切除早期胃癌的慎重,力求彻底避免癌残留。毕竟有限的创伤是可以修复的,而癌残留却是致命的。随着我国人民生活水平与健康意识的提高,早期胃癌的检出率也在逐年增加,与其相关的各种治疗方法也逐渐成为临床关注的热点,如内镜下手术,保留胃部分解剖结构与相应功能的各种手术等。临床实施各种保留功能手术最重要的前提是勿出现癌残留,而最危险的癌残留就是转移淋巴结。因此,在各种保留功能手术盛行之时,有必要复习一下早期胃癌的本质,与胃癌进展、复发的相关因素等。有助于提高我们的治疗质量,达到在保证清除癌肿的前提下尽可能保留重要的解剖结构,提高病人术后生活质量的目的,使相应的早期胃癌病人获益。
日本《胃癌处理规约》(以下简称《规约》)诞生于1962年,它从解剖学上逐步地揭示出胃癌的淋巴结转移规律,引领着胃癌的外科治疗由胃切除术发展到以淋巴结清扫为主要特征的胃癌根治术,再到合理的个体化治疗,最后归纳总结出胃癌治疗领域的另一部经典文献日本《胃癌治疗指南》(以下简称《指南》)。迄今为止,《规约》共进行了16次修订,每一次修订的内容都包含着对成熟经验的总结,对所存错误的纠正,同时对临床上遇到的新问题作进一步探索,探索的问题也揭示着此后胃癌外科治疗的发展目标。所以《规约》既是各种治疗方式的重要依据,也是胃癌外科发展的“风向标”,其间蕴含着对未来胃癌外科治疗发展方向的认识。1,《规约》的诞生及其使命日本创建《胃癌处理规约》的初衷是探索胃癌的淋巴结转移规律,《规约》最初的主要内容就是外科与病理,约束、规范胃癌治疗过程中的相关人员按照统一规则记录相应的重要数据以总结淋巴结转移规律并探索相应的临床病理问题。上个世纪初,面对胃癌发病率很高的状况,日本专家在意识到以胃切除术治疗胃癌疗效不理想,需要针对淋巴结转移这一胃癌最常见的转移方式进行积极治疗时,首先遇到的问题就是怎样进行胃癌的淋巴结清扫,其根本在于胃癌淋巴结转移的途径与规律。腹腔脏器的脉管系统多遵循这样的规则:由相应动脉供血,静脉伴动脉逆行,淋巴系统则主要循静脉走行方向回流。这在结肠最为典型,小肠次之。胃的脉管系统却很复杂,胃与上腹部诸多重要脏器共用一根动脉主干(腹腔动脉),静脉回流变异又较多,淋巴回流网络就几乎涉及到上腹部所有重要脏器及其相应的血管。胃癌的转移发生在这种庞大而纷杂的淋巴网络里,且不同部位、不同浸润深度的胃癌转移途径、部位又不尽相同,所以探索胃癌的淋巴结转移途径和规律非常困难,这也是当时欧美学者没能逾越的障碍。面对这种情况,日本学者采取的方法是建立统一的规则,把与胃癌转移相关的淋巴结按照动脉走行分别标记[1]。外科医生严格按照该规则详细记录临床上能够掌握的胃癌各种特征:原发灶大小、部位、组织学类型等,并在术后仔细摘取不同部位的淋巴结按照该规则分别标记送检;另一方面病理科医生也按照该规则准确地报告所送淋巴结的转移结果。两相对照,获得每一例胃癌转移阳性与阴性淋巴结的分布情况及其与临床所掌握的各种特征之间的关系。最后,总结大量病例的记录结果,就能够获得临床上所掌握的胃癌各种特征与淋巴结转移之间的规律,如胃下部、未分化型的肌层癌有哪几组淋巴结会出现转移,转移的发生率是多少,必须清扫;哪几组不可能出现转移,不必清扫等等。以这种方法探索胃癌根治术的淋巴结清扫范围,使其逐渐走向合理。这个规则就是《规约》,《规约》就是让所有与胃癌诊断、治疗有关的各个专业的医生都以研究淋巴结转移规律为核心,以探索胃癌根治术的合理术式为主要目的,严格地按照统一规则记录有关数据,共同进行相关的研究。初时,临床上对淋巴结转移规律的认识几乎是空白,所以最初的探索进展迅速,《规约》的更新、修订也就比较频繁。修订的内容除了对已获得的认识进行整理、更正外,更重要的是对新发现问题的探索与未知领域的开拓:在前期研究中发现的与胃癌转移相关却仍未被分组标记的淋巴结应该怎样标记,临床实践中还有哪些内容应该加以限定等等。修订中更新的内容就是此后临床研究的重点:新标记淋巴结转移的发生率是多少,与哪些临床因素有关,划分在第几站合理;新提出的内容在临床应用中是否合理,需要怎样修改等等。需要探索的内容多,研究目标更新得快,则《规约》的修订就较频繁。1962年开始,前5版《规约》几乎每年修订一次,第5-9版每2-3年修订一次[2],这也是临床上胃癌研究快速进步,治疗效果大幅度提高的阶段。此后,《规约》的修订间隔时间渐长,1974年开始,第9、10、11版的修订分别间隔5、6年[2],几近停滞状态。这期间胃癌研究与治疗效果也似乎正处于“瓶颈”期,“三站16组”的模式渐趋完善,早期胃癌的概念等内容逐渐成熟,在胃切除基础上进行的淋巴结清扫效果充分显现以后,难以治愈的因素就倍显突出,却难以攻克。如局部进展严重者,伴肝转移、腹膜播种者等,欲进一步提高疗效甚难。怎样攻克这些难题?胃癌的外科治疗应该再向何处发展?于是,1985年的第11版《规约》进入新时期,推动着胃癌外科治疗迈向新阶段。11版《规约》的重点仍是探索淋巴结转移规律,但其探索开始分为两个方向。其一是细致化,由于胃的淋巴回流网络庞大而纷杂,在解剖学上位于不同的部位却被以前笼统地标记为同一组的淋巴结,在胃癌的转移中可能代表着不同的意义,故将其进一步分为亚组,如肝总动脉周围的No.8分为8a、p,肠系膜上血管周围的No.14分为14a、v等等[3]。在其后的临床研究中进一步总结各亚组转移的发生率,指导着手术更趋于合理化,降低不必要的操作难度和手术创伤。这些探索结果大部分已成为今天胃癌手术合理化、甚至个体化的理论基础,如No.8p已不包含在D2手术模式内[3],不必再进行悬吊肝总动脉清扫其后方的淋巴结;No.14a不如14v重要[4],不必再进行裸化肠系膜上动脉根部等复杂操作;在No.12的诸多亚组中,只有12a较为重要,其它亚组仅在特定情况下才需要清扫[4]等等。这都是将淋巴结分为亚组,探索其规律细致化的结果。进一步探索淋巴结转移规律的另一个方向是扩大化,在已标记过16组淋巴结的基础上继续把与胃癌转移相关的邻近脏器所属淋巴结进行标记,以探索其转移的发生率,明确扩大清扫或联合脏器切除的意义。如胰头前与胰腺下方的No.17、18[3],表明手术范围扩展到胰腺,探索联合胰腺切除的意义;将《食道癌处理规约》中食道及纵膈的相关淋巴结纳入胃癌研究,如No.110、111等[3],表明手术范围扩展到胸腔、纵膈,探索胸腹联合手术的意义等。此期间,随着淋巴结转移规律研究范围的扩大化,各种扩大手术以及左上腹脏器全切除术等极限性手术也最为盛行,相应的研究也最为活跃。《规约》探索的扩大化也表明日本学者们欲竭手术之所能尽图最佳之效。就这样,《规约》一直秉承探索的使命,探索的主要内容是胃癌的淋巴结转移规律,也包括早期胃癌的概念、分型,以及临床病理相关内容等。临床上对胃癌认识尚浅时,其内容亦简;认识渐深后,其内容亦渐繁。探索的内容多、突破较快时,则其修订频繁;探索艰难、突破点难觅时,则其修订也趋停滞。探索的细致入微,带来了手术的合理化、个体化;探索的范围广泛,引领着扩大手术与极限性手术的尝试。《规约》始终走在探索胃癌治疗的最前沿,承载着胃癌治疗研究的最新内容,蕴含着胃癌临床治疗的发展趋势。2,《指南》的诞生与意义《规约》以探索胃癌淋巴结转移规律与合理的手术范围为使命,一直在临床实践中进行探索。到上世纪九十年代,临床上对于胃癌治疗的基本模式已经形成,大致为:① D2手术为胃癌的基本治疗模式;②针对各种早期胃癌可以实施相应的缩小手术:包括保留功能的手术,如保留迷走神经、幽门括约肌等;缩小切除范围的手术,如胃节段切除、内镜下手术等;③对于晚期胃癌尚待进一步研究[5],需提倡以手术为主的综合治疗,扩大手术仅限于某些特定情况或临床研究。这些结果,尤其是前两种几近成熟治疗模式的形成详细地回答了胃癌手术“该怎么作”这个难题,是对外科治疗胃癌合理模式的高度总结,也是人类胃癌治疗历史上的一大进步。自1881年Billroth以胃切除术治疗胃癌成功后的近百年来,无数外科专家致力于胃癌淋巴结清扫的研究,除了罗马尼亚Milicilicz(Billroth行首例胃癌手术的助手)淋巴结清扫的初步尝试、Appleby的切断腹腔动脉进行清扫等术式方面的探索以外,也经历了Dutch临床试验等欧美学者的从质疑到接受,最后日本学者终于将胃癌的淋巴结清扫模式化、规范化。怎样把以《规约》为基础探索出来的大量成熟经验、认识与治疗模式等归纳总结,进行系统性的表达、阐述?经日本诸多胃癌专家的多方努力,在新世纪到来之际推出了胃癌治疗历史上的第二部经典文献,2001年日本的《胃癌治疗指南》问世。《指南》系统性地介绍了针对不同进展程度、部位、大体类型胃癌的各种治疗模式,详细地阐述了各种术式的切除范围、适应症、尚待解决的问题等。它的制订是非常慎重、严谨的,由“制作委员会”编写,再经“评价委员会”逐条审查通过。《指南》是《规约》多年探索的结果,是《规约》的升华。3,《规约》修订中分期的变化及其意义多年以来,胃癌领域里较具影响力的是UICC(国际抗癌联盟)与AJCC(美国癌症联合会)的TNM系统与日本《规约》中的PHNS系统。欧美的学术风格是善于把复杂的问题简单化,忽略每个肿瘤病人之间临床上千差万别的特点,将其表现形式统一用简单的3个字母加上几个数字进行高度概括,更注重新方法的研究与开发。自1997年第5版TNM分期以来一直以转移淋巴结个数进行临床分期,每次更新只是调整不同分期的个数。而日本的《规约》关注的是细节,目标是探索手术方式与范围。在淋巴结分组较为详尽的第11版,所有相关淋巴结分组与亚组相加竟达52组,肝十二指肠韧带周围分为8个亚组,肠系膜上血管周围分为6个亚组[3],极尽所能地详细描述胃的淋巴回流网络,用以体现胃癌淋巴结转移的每个细微环节,唯恐对某一位置标记的疏漏导致对淋巴结转移规律认识上的偏颇。正因为其揭示的淋巴结转移规律细致、可靠,在此基础上的胃癌根治术才具备较为确切、可信的理论依据,其对手术操作的重要性是毋庸置疑的。因此,国内学者更容易接受以“三站16组”的模式进行分期,《规约》的影响早已深入到胃癌诊疗过程中的每个细节,成为临床上的习惯。然而,2010年的第14版《规约》却出现了惊人的变化,此次的修订规定胃癌分期与TNM分期同步,以转移淋巴结个数进行临床分期[6]。当时此举在国内胃癌外科界掀起波澜,令国内的很多学者、专业人士不理解,淋巴结转移个数只是术后对转移程度的回顾性总结,选择合理的手术范围还应依据淋巴结转移的常见部位与途径,今后的胃癌手术究竟该怎样操作?传统的“三站16组”模式就此废弃?令人费解,甚至不可思议。实际上,仔细体会日本专家们的作法,品味《规约》的每次变革的目的,其中另有一番涵义。《规约》从无到有,从简到繁,再到细致化与扩大化,极尽所能,面面俱到,其结果已经把外科治疗胃癌的效果发挥到了极限,尤其在JCOG9501[7]等一系列相关临床试验结果出炉后,这样的事实愈加明确。无论怎样努力,即使把淋巴结转移规律的探索再无限地扩大化,再无限地细致化,都难以继续引领手术治疗的效果获得本质性提高,不可能再产生新的治疗模式使胃癌的治疗复现从胃切除术到胃癌根治术那样飞跃性、革命性的进步。《规约》所做的以淋巴结转移规律为主的探索已逐渐接近尾声,人类为探索胃癌手术的合理模式所作的各种努力业已告一段落。此后,进一步提高胃癌的治疗效果应着眼于新技术、新疗法的研究与进步,毕竟胃癌疗效的提高还有赖于肿瘤学本身的进步,现阶段应重视以手术为主的综合治疗。这也是第14版以后的《规约》所蕴含的重要信息。如果说2001年《指南》的建立是告诉我们胃癌手术“应该怎么作”,那么第14版《规约》中蕴含的信息则告诉我们胃癌手术“究竟能做到什么”。虽然如此,目前《规约》仍然在临床上发挥着重要作用。首先它仍是胃癌手术的根本。以淋巴结转移个数进行分期并非否定原有的手术操作模式,遵循《规约》与《指南》进行操作,才能保证胃癌手术的规范化与合理化。《规约》最初是模仿肠癌进行淋巴结分组标记的,临床上也习惯称“肠癌的今天就是胃癌的明天”。肠癌以手术治疗之初,也是按照淋巴结的位置进行分站分期,分为结肠上、结肠旁淋巴结,中间淋巴结,主淋巴结等,依此原则探索并规范淋巴结清扫的范围。随着手术范围等问题逐渐明确,非手术治疗方法日益重要,其分期也就逐渐开始按照淋巴结转移个数实施。但手术还必须遵循原有的自相应系膜根部进行淋巴结清扫的模式进行操作,不可随意获取其它部位的淋巴结以凑足分期所需的个数。《规约》站在胃癌临床研究的最前沿,应该体现胃癌治疗的发展趋势,探索淋巴结转移规律告一段落后将分期简化为以淋巴结转移个数进行评价,但手术仍必须严格按照原有的模式进行操作,且在今后相当长的一段时间内不可有丝毫偏颇。这是外科治疗胃癌的根本,直到将来其它治疗方法起到更重要的作用,外科手术的作用削减或消失。在胃外科历史上,手术作用消失的例证是消化性溃疡的治疗。外科治疗该病也曾达到高度个体化,根据泌酸高的具体原因选择实施胃大部切除术还是迷切手术。待质子泵抑制剂出现后,外科手术作用几近消失,当初相关的治疗原则也基本废用。手术作用削减的例证如胃肠间质瘤的治疗,伊马替尼的疗效显著,合理的术前治疗可以使较大的肿瘤缩小到理想范围内,可以不必再行联合脏器或相应脏器的大范围切除,也可以刻意保留重要的解剖结构,尽量不影响术后生活质量等。依此,原来的手术原则也出现相应的改变,手术的作用得以削减。将来,随着肿瘤学的进步,若胃癌的非手术治疗疗效真正出现大幅度提高,或许手术在胃癌治疗中的作用也可以有所削减,到那时胃癌的外科手术方可有所“懈怠”。《规约》在临床上仍然发挥着重要作用的另一方面,淋巴结转移规律细致化的研究仍有意义。在疗效几乎固定的前提下,手术范围的合理化、降低不必要的手术创伤仍很必要。就在第14版《规约》规定以转移淋巴结个数进行分期的同时,还将小弯动脉弓周围的No.3继续细分为胃左动脉小弯支周围的3a与胃右动脉小弯支周围的3b两个亚组[6],其目的就是继续研究这两个亚组的淋巴结转移与胃癌所在部位等的关系,尤其是早期胃癌。若这种区分对不同部位的早期胃癌选择治疗方式有意义,其后就有可能象8a、8p以及11p、11d那样永久保留下来;而若对选择治疗方式无意义,则就有可能在今后的修订中再修正回来。同理,第15版中No.6继续分为3个亚组[8],也是为保留幽门的手术奠定理论基础。《规约》细致化的研究仍在继续,尤其在早期胃癌领域具有重要的临床意义。4,分组送检淋巴结的意义与胃癌的综合治疗虽然对胃癌淋巴结转移规律的研究业已告一段落,但是术后摘取各组淋巴结分别送检仍是胃癌临床研究与治疗中的重要环节,值得重视。首先是淋巴结转移规律的细致化研究仍在继续,有一定的临床意义。其次是评价手术结果,外科治疗肿瘤希望做到切除范围超过肿瘤浸润与转移的范围,常以是否达到R0切除(无癌残留)评价手术结果并判断预后。评价R0切除通常看上下切缘是否有癌残留,实际上切缘只能反映胃癌沿胃壁的浸润,却不能表现胃外的浸润,更与转移的范围无关。术后将淋巴结分组送检可以了解胃癌转移的具体部位,衡量其与手术清扫范围的关系:转移的部位在清扫范围内,或与清扫范围相等。对于评价手术结果与判断预后甚有意义。这与直肠癌领域的“环周切缘”概念有些类似。手术也是治疗大肠癌的主要方法,但是随着医学的进步,非手术疗法起着越来越重要的作用,综合治疗已经成为进展期大肠癌治疗的主流。当今,外科医生若不懂得残肝剩余量的计算,不懂得术前放疗后手术时机的选择,不懂得左右半结肠基因突变特点与药物使用之间的关系,仍一味片面地追求手术的完美就很可能会在大肠癌的治疗中出现错误。在胃癌领域,虽然非手术治疗仍乏突破性进展,但手术治疗的基本模式与所能达到的效果却都已明确,无论采取何种方式,选择什么样器械去完成这个操作过程,都很难再进一步提高疗效。在临床上以进展期胃癌病例为主的我国,外科医生除了严格按照规范进行手术操作以外,还应该更多地了解、重视、甚至参与综合治疗。5,《规约》的修订与MDT《规约》最初是外科与病理的协作,随着研究的逐步深入,内镜等诊断学科也加入其中。这种多学科协作远早于欧美学者提倡的MDT(多学科协作:Multidisciplinary team),与胃癌临床相关的学科以同一目的、按统一规则共同研究五十余年,最后成功地获得胃癌的治疗模式。在共同研究的过程中,同一目标与统一规则使各学科不断密切、深入地沟通与总结,在发挥各自特长的同时,深谙彼此领域的基础与优势,从而使学科间的配合更加默契,相互间的支持更加有力,研究进展快而深入。就如早期胃癌的内镜手术模式就是多学科多年协作与研究的结果,绝非内镜医生单独在操作技术上的努力就能完成的。在内镜医生总结胃癌内镜影像特点的前提下,将大量外科切除的标本与病理对胃癌浸润、转移的准确评价等研究才是其理论基础。这种长时间、常态化的多学科协作从根本上改变了胃癌的临床诊疗理念,消除学科间界限带来的困惑,运作方式与取得的结果均远优于仅针对某一病例在临床诊疗层面运作的MDT。在胃癌领域,《规约》就是日本五十余年来MDT的运行模式,《指南》则是数万、甚至十余万例MDT总结、研究的结果。《规约》是研究胃癌外科治疗模式的基础,它的建立与修订已达五十余年,凝集着日本几代外科精英们的努力与思考,团结协作与艰苦探索。可以说是医学史上的一项历时最长、规模最大的研究工程。了解《规约》的修订过程就是了解胃癌外科治疗的发展历程,研究《规约》修订的内涵就是窥探胃癌根治术的真髓。同时,《规约》修订的目标也蕴含着胃癌治疗的发展方向。掌握胃癌治疗的发展方向,学习研究者脚踏实地、锲而不舍的精神,对于提高我国的胃癌治疗以及临床研究水平大有裨益。
多年来的临床实践已经证实,外科治疗胃癌的效果并非与手术范围的无限扩大成正比。2010年的第14版《胃癌处理规约》将以转移淋巴结所在位置进行分期的“三站16组”模式修订为以转移淋巴结个数进行临床分期[1],说明临床上对淋巴结转移规律的研究以及以此为基础的胃癌手术切除范围的研究已经告一段落,手术对胃癌的治疗效果基本上已达极限。此后的《规约》[2]中虽然仍将某些部位的淋巴结进一步分为亚组,但其目的却只是为研究局部淋巴回流途径,在保证疗效的基础上尽可能保留相应的解剖结构及其功能,而非进一步提高疗效。如把No.3(小弯动脉弓周围的淋巴结)分为3a、3b是为了解早期胃癌所在的部位与小弯动脉弓分支的关系,把No.6(幽门下淋巴结)分为6a(网膜右动脉根部淋巴结)、6v(网膜右静脉周围淋巴结)、6i(幽门下动脉周围淋巴结)是为保留幽门括约肌奠定理论基础等。很多年前,大肠癌的手术也是按照转移淋巴结的位置进行分站、分期,分为结肠上、旁淋巴结,中间淋巴结,主淋巴结等,随着手术范围等问题逐渐明确,手术模式基本确定,以及非手术疗法的快速进步,其分期也就逐渐开始按照淋巴结转移个数实施,但手术操作仍须遵循原有的自相应系膜根部进行淋巴结清扫的模式进行。第14版《规约》把淋巴结分期进行修订以后,预示着同样的趋势,胃癌根治术基本上已经定型,手术操作虽然仍须遵循原有的“三站16组”模式进行,但进展期胃癌的治疗趋势已经进入以手术为主的综合治疗阶段。在以进展期胃癌为主体的我国,如何提高综合治疗的效果也就日显重要。1,动静脉结合术前化疗的理论基础胃癌非手术治疗的效果尚不理想,在肺癌、大肠癌等治疗领域起着举足轻重作用的分子靶向药物、免疫治疗等都难以在胃癌治疗中发挥同等的、令人满意的作用[3、4]。胃癌的非手术治疗中化疗的临床应用时间最久,但效果仍然有限,难有突破性进展。1996年我们进行胃癌术后辅助化疗,曾有一病例静脉推注“表阿霉素”时,药物渗漏到皮下组织,导致腕部皮肤溃烂,后经皮瓣移植手术始治愈。“表阿霉素”属于浓度依赖性药物,疗效随着浓度的升高而呈对数级增加,达到一定浓度后,其局部作用相当剧烈,足以使正常组织溃烂。但浓度依赖性药物以静脉给药途径应用于人体时受到极大的限制,药物在全身呈均匀分布,其浓度带来的毒副作用不能超过人体敏感脏器的承受限度,如骨髓、肾脏、心脏等。故临床上只能以静脉推注或限定给药时间等方式尽可能地提高其浓度,治疗部位所能达到药物浓度就很有限,其作用难以得到充分发挥。而若通过动脉介入的方法将其直接注射到治疗所需部位,使其在局部形成高浓度,令其药理作用得到充分发挥,希望治疗部位也象“表阿霉素”意外地渗漏到皮下可以导致局部溃烂一样,出现剧烈的坏死等变化。临床实践中,我们确实也在很多术后切除的标本中发现给药范围内局部严重溃烂的现象,实现了强化局部效果的目的。根据化疗药物的作用特点,以静脉缓慢滴注或口服时间依赖性药物以维持其作用时间,经动脉介入局部注射浓度依赖性药物以提高其局部浓度,通过不同的给药途径充分地发挥两类药物的药理作用,这是动静脉结合给药术前化疗的理论基础。利用现有的常用药物,在联合化疗的基础上把给药途径进行优化组合,以进一步提高疗效,这是进展期胃癌术前化疗的一种新模式。既不同于传统途径的给药方式,也不同于单纯的动脉灌注化疗。因为动脉灌注化疗仅注重给药途径,多不考虑药物作用特点。2,动静脉结合术前化疗的临床实践与研究我们自2002年12月开始在临床上探索动静脉结合的术前化疗方法,2005年初次总结其疗效为78%[5],而其后的多次临床总结有效率均在75-85%之间[6、7、8],局部晚期胃癌(T3-4N1-3M0)根治切除率可达75%左右,术后一年和三年生存率分别为84.5%和40%,平均生存时间30个月[9]。为获得更确切的循证医学依据,我们从2014年9月开始进行多中心随机对照临床试验,按当时AJCC第7版的分期方法,将临床诊断为ⅢB、ⅢC期的局部晚期胃癌病人随机分为全身给药组与动静脉结合给药组分别进行术前化疗。前者采取临床上常用的SOX方案(静滴奥沙利铂200mg、d1,口服S1两周、休息一周。每3周为一个疗程),后者在口服S1的前提下,经动脉介入局部注射EEOX(表阿霉素30mg、足叶乙甙80mg、奥沙利铂150mg,每3周为一个疗程),且根据胃癌所在的部位,胃中、上部癌主要经胃左动脉给药,胃下部癌主要经网膜右动脉给药。两组病例均进行3个疗程的术前化疗后再接受D2或D2+手术,术后都以SOX方案进行辅助化疗3个疗程以上。比较两组病例术前化疗的有效率,R0手术切除率,1、2年生存率等。该临床试验主要研究术前化疗是以口服S1联合静脉给药(SV)?还是(Or)结合动脉局部给药(SA)更好?所以命名为SVOSA研究。1995年开始我们曾专门进行胃癌术前诊断的研究,如《血管造影在胃癌诊断中的应用》[10]、《术前判断胃癌生长方式的方法与临床意义》[11]、《胃癌CT术前分期与手术及病理的对比》[12]、《胃癌淋巴结转移的CT分组定位诊断法》[13]等,多年来对术前诊断方法的重视与研究是保证我们进行临床研究质量的基础,使入组病例临床分期较为准确,具备可比性。目前SVOSA研究病例入组已近结束,至2017年底随访1年以上的病例超过预计入组病例的半数时我们进行过一次中期总结,结果显示SV(全身给药)组有效率为51.8%,与以往文献报告的以SOX方案进行术前化疗的效果相仿[14],说明在本研究中我们对化疗疗效的判断是比较准确的。而用同一判断标准,同步进行评价的SA(动静脉结合给药)组的有效率则为78.8%,说明动静脉结合的给药方法的确使术前化疗有效率得到大幅度的提高。在随访超过1年的179例病人中,平均生存时间延长近5个月,1年生存率91.8%。随着研究的深入,SVOSA研究将对动静脉结合给药的术前化疗模式得出一个较为完整的结论。3,胃癌术前化疗临床研究中的问题在研究过程中我们也发现很多问题,1,组织学改变问题:本疗法局部作用较为剧烈,出现癌细胞完全坏死、消失等病理学完全缓解的病例较多。临床上多以RECIST标准评价化疗效果:病变完全消失,持续4周以上为CR(Complete Response,完全缓解);缩小30%以上,持续4周以上为PR(Partial Response,部分缓解);增加20%以上为PD(Progressive Disease,病变进展);达不到PR和PD的标准者为SD(stable disease,稳定)。多年前我们就发现以RECIST标准评价疗效难以完整地体现癌肿病理学上的真实改变,有些病例即使癌组织已经完全坏死,但瘢痕组织轮廓仍然存在,且也较正常的胃壁僵硬、增厚,以RECIST标准评价只能为PR。所以癌组织的坏死并不一定完全是形态上的变化,坏死的癌组织几乎无血供,血供状态、CT上密度变化等功能学指标也应成为评价化疗效果的标准[15]。这方面仍有很多问题有待继续探索,如其中的血供状态怎样评价,在评价标准中,血供、密度值等与形态变化应该各占多大比例最能体现癌肿的变化等。2,病理学评价的降期与术后生存问题:在临床实践中发现,病理学评价的癌组织坏死程度并非与生存时间完全呈正性相关,在病理学评价呈pCR(癌组织完全坏死)的者中,多数病例确实能够获得长期生存,但也有部分病例在术后短期内即出现癌的迅猛复发,难以遏制。复发形式亦不相同,局部复发、血行转移性复发、腹膜播种性复发等,甚至还有表现为全身皮下多发性结节、经活检证实为腺癌复发者。其中的机理仍无法明确,有待于进一步探索。3,术前化疗的概念与适应症:新辅助化疗指对可切除的胃癌术前实施化疗,以消灭亚临床病灶及减少医源性转移等为主要目的。转化治疗指对不能切除的胃癌实施化疗,以将其转化为可手术切除为主要目标。两种概念源于肠癌的综合治疗,在肠癌领域新辅助化疗与转化治疗概念不同,治疗方法也有差别,前者通常采取经典的化疗方案,而后者为了转化成功可以采取包括分子靶向药物在内的各种治疗方法。但在胃癌领域,有时两种概念很难截然分开,尤其是在局部进展较为严重者。其一是胃癌浸润性较强,影像学检查只能显示其大体轮廓,难以体现其细微的“触角”[11];其二是上腹部重要脏器、血管较多。有时当影像学发现癌肿与重要血管或脏器靠近时,难以确认其间仅是“关系密切”还是“直接浸润”。另外,是否“可切除”在胃癌也是一个模糊的概念,如胃下部癌直接浸润胰头,通常认为是不能切除,但若强行实施胰十二指肠切除术也能完成手术切除。除此以外,胃癌的非手术治疗方法较为欠乏,即使能够明确实施新辅助化疗或转化治疗,所能采取的化疗方法亦无太大差别。因此我们对局部进展严重的胃癌仍然沿用“术前化疗”这一概念。术前化疗的适应症也应该与其疗效有关,从原则上讲,凡是有术后复发可能者均应成为术前化疗的对象。但疗效较低则受益人群偏少,有徒增其毒副作用之弊,故临床难以接受,适应症受限。只有提高疗效,使获益人群增多,以毒副作用之弊能够换取癌肿的缩小或受控,实施手术后能使生存获益,适应症才能够扩大。4,术前化疗显效后的手术切除范围问题:入选接受术前化疗的病例多为局部进展较为严重或癌肿已累及邻近重要血管、脏器而无法切除者,化疗显效、癌肿坏死后形成的瘢痕组织覆盖、固定在原来被癌累及的血管、脏器以及手术野之上,手术操作有相当的难度,有时甚至难以分清癌组织与坏死后的瘢痕,难以辨别瘢痕组织中是否还存在着具有活性的癌细胞,故很难确定手术切除的范围。在直肠癌,经术前治疗使癌肿缩小可以尝试保肛,而在胃癌,化疗显效后,虽然CT显示的癌肿缩小,但我们仍以化疗前胃癌浸润与转移的部位确定手术范围,因此有些病例需要作D2+手术。5,临床接受程度:动静脉结合的给药方式不太容易被临床所接受,主要涉及到与从事介入治疗医生的配合问题。外科医生多注重手术操作,尝试新器械、新技术,甚至新的手术入路,即使有综合治疗理念的外科医生也更容易接受简单的全身化疗。而肿瘤内科医生多注重新药的应用及其临床研究,多不屑改变给药途径,不屑与介入科医生合作,甚至也有少数人认为药物的使用是内科医生的“专利”。实际上对于外科医生来说应重视综合治疗,进展期胃癌的手术治疗效果几近极限,无论采取何种操作方式,都很难进一步提高疗效,提高疗效才是治疗胃癌的根本目的,手术只是在综合治疗中诸多的治疗手段之一;而对于内科医生来说应重视合作,术前影像学评估胃癌手术可能达到的结果,以及化疗显效后癌肿的变化与手术操作的关系等问题仍是外科医生的经验更加丰富。多学科协作、提高疗效与生存率是医学界共同的目标。6,用药剂量、剂型:与胃癌腹膜播种所进行的腹腔化疗一样,动静脉结合的术前化疗尚无特定的药物剂型与固定的剂量,也属于经验性用药,参照全身化疗给药作适当的调整,给药剂量为静脉用药的1/2-2/3左右。若临床上经动脉介入注射药物成为常用模式,则在用药剂量方面应该进行相应的基础与临床研究,探索出最适量的给药剂量,既能充分发挥其药理作用又不增加毒副反应,甚至可以考虑研发经动脉给药的特定剂型,这些对于提高并稳定疗效都具有重要意义。7,临床研究的实施:我国的国情与医疗环境不同于欧美,严格按照欧美的要求进行临床研究是很困难的,如最简单的问题是病人及其家属多不相信、不愿接受第三方电话随访。在我国病人多、病种多,提倡多进行临床研究,摒弃单纯经验性的诊疗方式,但进行临床研究必须结合国情,因地制宜。目前进展期胃癌的治疗深陷“困境”,手术治疗的效果几近极限,常规途径的化疗效果“踟蹰不前”,因其高度的异质性,分子靶向药物、免疫治疗也很难像在肺癌、肠癌领域那样发挥重要作用。动静脉结合的术前化疗利用现有的化疗药物,在联合用药的基础上将给药途径进行优化组合,达到了进一步提高疗效的目的,值得临床重视并进一步探索。
日本《胃癌处理规约》(以下简称《规约》)诞生于1962年,它从解剖学上逐步地揭示出胃癌的淋巴结转移规律,引领着胃癌的外科治疗由胃切除术发展到以淋巴结清扫为主要特征的胃癌根治术,再到合理的个体化治疗,最后归纳总结出胃癌治疗领域的另一部经典文献日本《胃癌治疗指南》(以下简称《指南》)。迄今为止,《规约》共进行了16次修订,每一次修订的内容都包含着对成熟经验的总结,对所存错误的纠正,同时对临床上遇到的新问题作进一步探索,探索的问题也揭示着此后胃癌外科治疗的发展目标。所以《规约》既是各种治疗方式的重要依据,也是胃癌外科发展的“风向标”,其间蕴含着对未来胃癌外科治疗发展方向的认识。1,《规约》的诞生及其使命日本创建《胃癌处理规约》的初衷是探索胃癌的淋巴结转移规律,《规约》最初的主要内容就是外科与病理,约束、规范胃癌治疗过程中的相关人员按照统一规则记录相应的重要数据以总结淋巴结转移规律并探索相应的临床病理问题。上个世纪初,面对胃癌发病率很高的状况,日本专家在意识到以胃切除术治疗胃癌疗效不理想,需要针对淋巴结转移这一胃癌最常见的转移方式进行积极治疗时,首先遇到的问题就是怎样进行胃癌的淋巴结清扫,其根本在于胃癌淋巴结转移的途径与规律。腹腔脏器的脉管系统多遵循这样的规则:由相应动脉供血,静脉伴动脉逆行,淋巴系统则主要循静脉走行方向回流。这在结肠最为典型,小肠次之。胃的脉管系统却很复杂,胃与上腹部诸多重要脏器共用一根动脉主干(腹腔动脉),静脉回流变异又较多,淋巴回流网络就几乎涉及到上腹部所有重要脏器及其相应的血管。胃癌的转移发生在这种庞大而纷杂的淋巴网络里,且不同部位、不同浸润深度的胃癌转移途径、部位又不尽相同,所以探索胃癌的淋巴结转移途径和规律非常困难,这也是当时欧美学者没能逾越的障碍。面对这种情况,日本学者采取的方法是建立统一的规则,把与胃癌转移相关的淋巴结按照动脉走行分别标记[1]。外科医生严格按照该规则详细记录临床上能够掌握的胃癌各种特征:原发灶大小、部位、组织学类型等,并在术后仔细摘取不同部位的淋巴结按照该规则分别标记送检;另一方面病理科医生也按照该规则准确地报告所送淋巴结的转移结果。两相对照,获得每一例胃癌转移阳性与阴性淋巴结的分布情况及其与临床所掌握的各种特征之间的关系。最后,总结大量病例的记录结果,就能够获得临床上所掌握的胃癌各种特征与淋巴结转移之间的规律,如胃下部、未分化型的肌层癌有哪几组淋巴结会出现转移,转移的发生率是多少,必须清扫;哪几组不可能出现转移,不必清扫等等。以这种方法探索胃癌根治术的淋巴结清扫范围,使其逐渐走向合理。这个规则就是《规约》,《规约》就是让所有与胃癌诊断、治疗有关的各个专业的医生都以研究淋巴结转移规律为核心,以探索胃癌根治术的合理术式为主要目的,严格地按照统一规则记录有关数据,共同进行相关的研究。初时,临床上对淋巴结转移规律的认识几乎是空白,所以最初的探索进展迅速,《规约》的更新、修订也就比较频繁。修订的内容除了对已获得的认识进行整理、更正外,更重要的是对新发现问题的探索与未知领域的开拓:在前期研究中发现的与胃癌转移相关却仍未被分组标记的淋巴结应该怎样标记,临床实践中还有哪些内容应该加以限定等等。修订中更新的内容就是此后临床研究的重点:新标记淋巴结转移的发生率是多少,与哪些临床因素有关,划分在第几站合理;新提出的内容在临床应用中是否合理,需要怎样修改等等。需要探索的内容多,研究目标更新得快,则《规约》的修订就较频繁。1962年开始,前5版《规约》几乎每年修订一次,第5-9版每2-3年修订一次[2],这也是临床上胃癌研究快速进步,治疗效果大幅度提高的阶段。此后,《规约》的修订间隔时间渐长,1974年开始,第9、10、11版的修订分别间隔5、6年[2],几近停滞状态。这期间胃癌研究与治疗效果也似乎正处于“瓶颈”期,“三站16组”的模式渐趋完善,早期胃癌的概念等内容逐渐成熟,在胃切除基础上进行的淋巴结清扫效果充分显现以后,难以治愈的因素就倍显突出,却难以攻克。如局部进展严重者,伴肝转移、腹膜播种者等,欲进一步提高疗效甚难。怎样攻克这些难题?胃癌的外科治疗应该再向何处发展?于是,1985年的第11版《规约》进入新时期,推动着胃癌外科治疗迈向新阶段。11版《规约》的重点仍是探索淋巴结转移规律,但其探索开始分为两个方向。其一是细致化,由于胃的淋巴回流网络庞大而纷杂,在解剖学上位于不同的部位却被以前笼统地标记为同一组的淋巴结,在胃癌的转移中可能代表着不同的意义,故将其进一步分为亚组,如肝总动脉周围的No.8分为8a、p,肠系膜上血管周围的No.14分为14a、v等等[3]。在其后的临床研究中进一步总结各亚组转移的发生率,指导着手术更趋于合理化,降低不必要的操作难度和手术创伤。这些探索结果大部分已成为今天胃癌手术合理化、甚至个体化的理论基础,如No.8p已不包含在D2手术模式内[3],不必再进行悬吊肝总动脉清扫其后方的淋巴结;No.14a不如14v重要[4],不必再进行裸化肠系膜上动脉根部等复杂操作;在No.12的诸多亚组中,只有12a较为重要,其它亚组仅在特定情况下才需要清扫[4]等等。这都是将淋巴结分为亚组,探索其规律细致化的结果。进一步探索淋巴结转移规律的另一个方向是扩大化,在已标记过16组淋巴结的基础上继续把与胃癌转移相关的邻近脏器所属淋巴结进行标记,以探索其转移的发生率,明确扩大清扫或联合脏器切除的意义。如胰头前与胰腺下方的No.17、18[3],表明手术范围扩展到胰腺,探索联合胰腺切除的意义;将《食道癌处理规约》中食道及纵膈的相关淋巴结纳入胃癌研究,如No.110、111等[3],表明手术范围扩展到胸腔、纵膈,探索胸腹联合手术的意义等。此期间,随着淋巴结转移规律研究范围的扩大化,各种扩大手术以及左上腹脏器全切除术等极限性手术也最为盛行,相应的研究也最为活跃。《规约》探索的扩大化也表明日本学者们欲竭手术之所能尽图最佳之效。就这样,《规约》一直秉承探索的使命,探索的主要内容是胃癌的淋巴结转移规律,也包括早期胃癌的概念、分型,以及临床病理相关内容等。临床上对胃癌认识尚浅时,其内容亦简;认识渐深后,其内容亦渐繁。探索的内容多、突破较快时,则其修订频繁;探索艰难、突破点难觅时,则其修订也趋停滞。探索的细致入微,带来了手术的合理化、个体化;探索的范围广泛,引领着扩大手术与极限性手术的尝试。《规约》始终走在探索胃癌治疗的最前沿,承载着胃癌治疗研究的最新内容,蕴含着胃癌临床治疗的发展趋势。2,《指南》的诞生与意义《规约》以探索胃癌淋巴结转移规律与合理的手术范围为使命,一直在临床实践中进行探索。到上世纪九十年代,临床上对于胃癌治疗的基本模式已经形成,大致为:① D2手术为胃癌的基本治疗模式;②针对各种早期胃癌可以实施相应的缩小手术:包括保留功能的手术,如保留迷走神经、幽门括约肌等;缩小切除范围的手术,如胃节段切除、内镜下手术等;③对于晚期胃癌尚待进一步研究[5],需提倡以手术为主的综合治疗,扩大手术仅限于某些特定情况或临床研究。这些结果,尤其是前两种几近成熟治疗模式的形成详细地回答了胃癌手术“该怎么作”这个难题,是对外科治疗胃癌合理模式的高度总结,也是人类胃癌治疗历史上的一大进步。自1881年Billroth以胃切除术治疗胃癌成功后的近百年来,无数外科专家致力于胃癌淋巴结清扫的研究,除了罗马尼亚Milicilicz(Billroth行首例胃癌手术的助手)淋巴结清扫的初步尝试、Appleby的切断腹腔动脉进行清扫等术式方面的探索以外,也经历了Dutch临床试验等欧美学者的从质疑到接受,最后日本学者终于将胃癌的淋巴结清扫模式化、规范化。怎样把以《规约》为基础探索出来的大量成熟经验、认识与治疗模式等归纳总结,进行系统性的表达、阐述?经日本诸多胃癌专家的多方努力,在新世纪到来之际推出了胃癌治疗历史上的第二部经典文献,2001年日本的《胃癌治疗指南》问世。《指南》系统性地介绍了针对不同进展程度、部位、大体类型胃癌的各种治疗模式,详细地阐述了各种术式的切除范围、适应症、尚待解决的问题等。它的制订是非常慎重、严谨的,由“制作委员会”编写,再经“评价委员会”逐条审查通过。《指南》是《规约》多年探索的结果,是《规约》的升华。3,《规约》修订中分期的变化及其意义多年以来,胃癌领域里较具影响力的是UICC(国际抗癌联盟)与AJCC(美国癌症联合会)的TNM系统与日本《规约》中的PHNS系统。欧美的学术风格是善于把复杂的问题简单化,忽略每个肿瘤病人之间临床上千差万别的特点,将其表现形式统一用简单的3个字母加上几个数字进行高度概括,更注重新方法的研究与开发。自1997年第5版TNM分期以来一直以转移淋巴结个数进行临床分期,每次更新只是调整不同分期的个数。而日本的《规约》关注的是细节,目标是探索手术方式与范围。在淋巴结分组较为详尽的第11版,所有相关淋巴结分组与亚组相加竟达52组,肝十二指肠韧带周围分为8个亚组,肠系膜上血管周围分为6个亚组[3],极尽所能地详细描述胃的淋巴回流网络,用以体现胃癌淋巴结转移的每个细微环节,唯恐对某一位置标记的疏漏导致对淋巴结转移规律认识上的偏颇。正因为其揭示的淋巴结转移规律细致、可靠,在此基础上的胃癌根治术才具备较为确切、可信的理论依据,其对手术操作的重要性是毋庸置疑的。因此,国内学者更容易接受以“三站16组”的模式进行分期,《规约》的影响早已深入到胃癌诊疗过程中的每个细节,成为临床上的习惯。然而,2010年的第14版《规约》却出现了惊人的变化,此次的修订规定胃癌分期与TNM分期同步,以转移淋巴结个数进行临床分期[6]。当时此举在国内胃癌外科界掀起波澜,令国内的很多学者、专业人士不理解,淋巴结转移个数只是术后对转移程度的回顾性总结,选择合理的手术范围还应依据淋巴结转移的常见部位与途径,今后的胃癌手术究竟该怎样操作?传统的“三站16组”模式就此废弃?令人费解,甚至不可思议。实际上,仔细体会日本专家们的作法,品味《规约》的每次变革的目的,其中另有一番涵义。《规约》从无到有,从简到繁,再到细致化与扩大化,极尽所能,面面俱到,其结果已经把外科治疗胃癌的效果发挥到了极限,尤其在JCOG9501[7]等一系列相关临床试验结果出炉后,这样的事实愈加明确。无论怎样努力,即使把淋巴结转移规律的探索再无限地扩大化,再无限地细致化,都难以继续引领手术治疗的效果获得本质性提高,不可能再产生新的治疗模式使胃癌的治疗复现从胃切除术到胃癌根治术那样飞跃性、革命性的进步。《规约》所做的以淋巴结转移规律为主的探索已逐渐接近尾声,人类为探索胃癌手术的合理模式所作的各种努力业已告一段落。此后,进一步提高胃癌的治疗效果应着眼于新技术、新疗法的研究与进步,毕竟胃癌疗效的提高还有赖于肿瘤学本身的进步,现阶段应重视以手术为主的综合治疗。这也是第14版以后的《规约》所蕴含的重要信息。如果说2001年《指南》的建立是告诉我们胃癌手术“应该怎么作”,那么第14版《规约》中蕴含的信息则告诉我们胃癌手术“究竟能做到什么”。虽然如此,目前《规约》仍然在临床上发挥着重要作用。首先它仍是胃癌手术的根本。以淋巴结转移个数进行分期并非否定原有的手术操作模式,遵循《规约》与《指南》进行操作,才能保证胃癌手术的规范化与合理化。《规约》最初是模仿肠癌进行淋巴结分组标记的,临床上也习惯称“肠癌的今天就是胃癌的明天”。肠癌以手术治疗之初,也是按照淋巴结的位置进行分站分期,分为结肠上、结肠旁淋巴结,中间淋巴结,主淋巴结等,依此原则探索并规范淋巴结清扫的范围。随着手术范围等问题逐渐明确,非手术治疗方法日益重要,其分期也就逐渐开始按照淋巴结转移个数实施。但手术还必须遵循原有的自相应系膜根部进行淋巴结清扫的模式进行操作,不可随意获取其它部位的淋巴结以凑足分期所需的个数。《规约》站在胃癌临床研究的最前沿,应该体现胃癌治疗的发展趋势,探索淋巴结转移规律告一段落后将分期简化为以淋巴结转移个数进行评价,但手术仍必须严格按照原有的模式进行操作,且在今后相当长的一段时间内不可有丝毫偏颇。这是外科治疗胃癌的根本,直到将来其它治疗方法起到更重要的作用,外科手术的作用削减或消失。在胃外科历史上,手术作用消失的例证是消化性溃疡的治疗。外科治疗该病也曾达到高度个体化,根据泌酸高的具体原因选择实施胃大部切除术还是迷切手术。待质子泵抑制剂出现后,外科手术作用几近消失,当初相关的治疗原则也基本废用。手术作用削减的例证如胃肠间质瘤的治疗,伊马替尼的疗效显著,合理的术前治疗可以使较大的肿瘤缩小到理想范围内,可以不必再行联合脏器或相应脏器的大范围切除,也可以刻意保留重要的解剖结构,尽量不影响术后生活质量等。依此,原来的手术原则也出现相应的改变,手术的作用得以削减。将来,随着肿瘤学的进步,若胃癌的非手术治疗疗效真正出现大幅度提高,或许手术在胃癌治疗中的作用也可以有所削减,到那时胃癌的外科手术方可有所“懈怠”。《规约》在临床上仍然发挥着重要作用的另一方面,淋巴结转移规律细致化的研究仍有意义。在疗效几乎固定的前提下,手术范围的合理化、降低不必要的手术创伤仍很必要。就在第14版《规约》规定以转移淋巴结个数进行分期的同时,还将小弯动脉弓周围的No.3继续细分为胃左动脉小弯支周围的3a与胃右动脉小弯支周围的3b两个亚组[6],其目的就是继续研究这两个亚组的淋巴结转移与胃癌所在部位等的关系,尤其是早期胃癌。若这种区分对不同部位的早期胃癌选择治疗方式有意义,其后就有可能象8a、8p以及11p、11d那样永久保留下来;而若对选择治疗方式无意义,则就有可能在今后的修订中再修正回来。同理,第15版中No.6继续分为3个亚组[8],也是为保留幽门的手术奠定理论基础。《规约》细致化的研究仍在继续,尤其在早期胃癌领域具有重要的临床意义。4,分组送检淋巴结的意义与胃癌的综合治疗虽然对胃癌淋巴结转移规律的研究业已告一段落,但是术后摘取各组淋巴结分别送检仍是胃癌临床研究与治疗中的重要环节,值得重视。首先是淋巴结转移规律的细致化研究仍在继续,有一定的临床意义。其次是评价手术结果,外科治疗肿瘤希望做到切除范围超过肿瘤浸润与转移的范围,常以是否达到R0切除(无癌残留)评价手术结果并判断预后。评价R0切除通常看上下切缘是否有癌残留,实际上切缘只能反映胃癌沿胃壁的浸润,却不能表现胃外的浸润,更与转移的范围无关。术后将淋巴结分组送检可以了解胃癌转移的具体部位,衡量其与手术清扫范围的关系:转移的部位在清扫范围内,或与清扫范围相等。对于评价手术结果与判断预后甚有意义。这与直肠癌领域的“环周切缘”概念有些类似。手术也是治疗大肠癌的主要方法,但是随着医学的进步,非手术疗法起着越来越重要的作用,综合治疗已经成为进展期大肠癌治疗的主流。当今,外科医生若不懂得残肝剩余量的计算,不懂得术前放疗后手术时机的选择,不懂得左右半结肠基因突变特点与药物使用之间的关系,仍一味片面地追求手术的完美就很可能会在大肠癌的治疗中出现错误。在胃癌领域,虽然非手术治疗仍乏突破性进展,但手术治疗的基本模式与所能达到的效果却都已明确,无论采取何种方式,选择什么样器械去完成这个操作过程,都很难再进一步提高疗效。在临床上以进展期胃癌病例为主的我国,外科医生除了严格按照规范进行手术操作以外,还应该更多地了解、重视、甚至参与综合治疗。5,《规约》的修订与MDT《规约》最初是外科与病理的协作,随着研究的逐步深入,内镜等诊断学科也加入其中。这种多学科协作远早于欧美学者提倡的MDT(多学科协作:Multidisciplinary team),与胃癌临床相关的学科以同一目的、按统一规则共同研究五十余年,最后成功地获得胃癌的治疗模式。在共同研究的过程中,同一目标与统一规则使各学科不断密切、深入地沟通与总结,在发挥各自特长的同时,深谙彼此领域的基础与优势,从而使学科间的配合更加默契,相互间的支持更加有力,研究进展快而深入。就如早期胃癌的内镜手术模式就是多学科多年协作与研究的结果,绝非内镜医生单独在操作技术上的努力就能完成的。在内镜医生总结胃癌内镜影像特点的前提下,将大量外科切除的标本与病理对胃癌浸润、转移的准确评价等研究才是其理论基础。这种长时间、常态化的多学科协作从根本上改变了胃癌的临床诊疗理念,消除学科间界限带来的困惑,运作方式与取得的结果均远优于仅针对某一病例在临床诊疗层面运作的MDT。在胃癌领域,《规约》就是日本五十余年来MDT的运行模式,《指南》则是数万、甚至十余万例MDT总结、研究的结果。《规约》是研究胃癌外科治疗模式的基础,它的建立与修订已达五十余年,凝集着日本几代外科精英们的努力与思考,团结协作与艰苦探索。可以说是医学史上的一项历时最长、规模最大的研究工程。了解《规约》的修订过程就是了解胃癌外科治疗的发展历程,研究《规约》修订的内涵就是窥探胃癌根治术的真髓。同时,《规约》修订的目标也蕴含着胃癌治疗的发展方向。掌握胃癌治疗的发展方向,学习研究者脚踏实地、锲而不舍的精神,对于提高我国的胃癌治疗以及临床研究水平大有裨益。
年幼时痴迷武术,梦想着自己能够练就一绝招,打遍天下无敌手。实际上是不可能的,对手千变万化,高的矮的,胖的瘦的,体力强的与体力弱的,擅长腿法的与擅长手法的-----,千差万别(高度异质性)。对付不同的对手应该使用不同的招法,有时为了战胜狡猾的对手,除了不断提升自己的功夫以外,还必须仔细、深入地了解、研究对手,“知己知彼、百战不殆”!当今对付肿瘤的手术方式很多,医生们手中的“武器”也很多,除了传统开腹方式的手术以外,内镜手术、腹腔镜手术、机器人手术,还包括与外科医生相关的术前化疗等。每一项治疗方法都有其优点与缺点,就如每一门武功都有其长处与短处一样,有很多医生在不断地追求自身的“武功高强”,尤其是掌握某一门新技艺,更有很多医生为自己掌握某项技能而沾沾自喜,经常在各种场合“炫耀武功”。但对于肿瘤外科医生来说,胃肠肿瘤是非常狡猾的对手,掌握多项治疗肿瘤的技能,不断提升自身武功只是战胜肿瘤的一个方面。另一方面,还必须深入地研究对手---肿瘤,甚至详细地了解其分期仍不够,还应该深入地研究其生物学特性,才能够合理地应用自己所掌握的武器、技能,针对不同的对手使用最适宜的武器,采取最恰当的治疗方法,尽可能地让病人获得较为理想的治疗效果。
记得我们上大学,刚刚接触到临床医学时,大家既兴奋又害怕,兴奋的是经过几年枯燥的基础医学学习后,总算是能够学习临床医学了,与“看病、治病”越来越近了;害怕的是,人们的病种类真多,而且每学习一种病就会感觉到自己也得这种病了,越想越像,越往深体会越像,甚至有些同学不得不求助老师------现实的工作中,我们也常常越到这样的病人,本身没什么问题,自己感觉不适,在网上看到相关知识,越想越像,在门诊怎样给他解释也不信------;也有一些病人的家属,在网上查一些相关知识,按照自己的理解反复地和医生辩论------网络给人们带来知识,带来便利,使很多过去不注意健康的人提高了对疾病的警惕性,这些好处给社会带来的进步毋庸置疑。但医学毕竟属于经验科学,并不是所有的人看看相关知识马上就能够成为医生。一个医学生经过几年的基础学习以后尚且无法鉴别身体上不适感觉的真伪,何况一个纯粹的“门外汉”呢?网络只能传播相关知识,不可能造就医生。一个医生,需要经过多年、无数次的锤炼才逐渐能够鉴别病人身上各种不适的真伪,培养出治病的能力。其中既有医生自己的辛勤,也需要经历过成功的经验与失败的教训,而失败的教训则是越少越好、越小越好。正是因为失败的教训不能太多,所以医学的革新需要谨慎的,创新需要严格,因此医学的前进是缓慢的、有时是保守的。一些广告式的东西多是夸张的、离谱的、标新立异的,往往不是真实的。网络的进步给大家带来医学知识,使大家提高对疾病的警惕性,但千万不可“对号入座”,不可相信虚假的谎言。
他治疗晚期胃癌有“绝招”2015年10月20日 B07 :最关注·口碑医生评选第六季 稿件来源:金陵晚报 无图说1推荐医生:李国立 推荐医院:南京军区南京总医院 推荐理由:默默耕耘,动静脉结合的化疗方法给 很多晚期胃癌患者带来生命希望。 医生档案:南京军区南京总医院全军普通外科研 究所主任医师。国家卫计委肿瘤医师考核专家、中 国医师协会外科分会肿瘤专业委员会常委、中华医 学会肿瘤分会胃肠学组委员、全国胃癌专业委员会 委员、中国抗癌协会CSCO执行委员会委员、江苏省胃癌 专业委员会副主任委员、江苏医学会肿瘤分会胃肠学组副组长等职。 “啊,你有病啊,病得不轻啊,可能需要写遗嘱嘞……”门诊上,李国立风趣的语言让患者放松心情,他说话的语调和语速让人很舒服,不急不躁,不高不低,恰到好处。 李国立治疗胃癌有“绝招”,在黎介寿院士的指导下,十余年来以动静脉结合的化疗方法治疗一百余例在其他医院无法切除或曾试行切除而未能成功的晚期胃癌病例,有效率近80%。把一个个胃癌病人从死亡线上拉回来。他收到的感谢信不计其数。“忘不了您分析讨论病情时的投入,忘不了您床头床尾辛苦的忙碌,忘不了您查房时关怀备至和鼓励暖心,让我们从绝望中看到希望,从希望中得到新生。” 他还经常收到患者的短信:过去10年了,因为有你,我们圆满的家庭依旧在,我可以一直陪伴爱人,我的孩子可以有妈妈……这是10多年前的一位患者,当时发现胃癌的时候已经是胃癌晚期,辗转多个医院没有医院敢收,后来李国立收留了她,并为其成功手术。他说,他的“先缩再挖”的方法真的救了很多人的生命。还有一位37岁的年轻患者,因为怕老婆无法承受,一直跟老婆说是胃溃疡,并让医生保守这个秘密,而现在,那个被判死刑的年轻人成功手术已经活过4年,现在很健康。每每看到这样的患者,作为医生的李国立心里是甜滋滋的,这种幸福感和满足感是无法形容的。